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丙肝神药高价难降 专利围墙能否撼动 廉价救命药会否到来 [复制链接]

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发表于 2018-7-31 17:19:11 |显示全部楼层
    为保护创新、创造而筑起的药品专利围墙,想要推倒它,为仿制让路、为患者降价,并不容易

    从医几十年的深圳市第三人民医院中西医肝病科主任医师聂广,每天都要面临几十名丙型肝炎患者,可在给病人开处方时,每每面临一连串的尴尬。


聂广不愿意继续给患者开干扰素疗法的处方;进口药疗效好,但没进医院,开不了处方;就算药店有药,患者也大多想尽办法去买便宜的印度仿制药。


干扰素疗法副作用较大,不过,在2013年以前,治疗丙肝主要就采用这种疗法,即注射干扰素并联合利巴韦林。该疗法治疗周期为24周到48周,治愈率为40%-70%。


抗病毒药物(DAA)的出现,颠覆了干扰素疗法,最新的药物将治愈率提升到95%以上。中国目前共批准了7个丙肝DAA药物,大多是进口品种。


其中,颇为耀眼的是“吉三代”,这是“吉一代”索磷布韦片联合维帕他韦组成的丙通沙片,可用于治疗全部6种基因型的丙肝;“吉一代”联合干扰素疗法,对部分基因型丙肝有应答。这两款药均由美国500强榜上公司吉利德科学(下称“吉利德”)研发生产。


将治愈率提升到接近100%,最新的DAA药物俨然成了丙肝“神药”。可疗效好的救命药,价格也高高在上。


28片装的索磷布韦片,国内定价每瓶19660元,患者服用一个疗程需要花费近6万元;丙通沙在中国的定价还未公布,在英国,12周的治疗价格约5.1万美元,美国则是7.4万美元。


多位丙肝专家此前接受《财经》记者采访时称,对能够扫除患者阴霾的DAA药品寄予厚望,期待尽快获批上市。可进口新药往往可望而不可及,索磷布韦片上市半年多,聂广从没开过一张相关的处方。


北京友谊医院肝病中心主治医师贾继东在5月份的《焦点访谈》节目中感慨:“索磷布韦片进入医院一个多月,没有一名患者使用,因为太贵了。”


6月19日,无国界医生组织(MSF)向国家知识产权局提交了维帕他韦的专利无效申请。半年前,2017年底,MSF还挑战了索磷布韦/维帕他韦组合物的在华专利;早在2014年,索磷布韦的相关在华专利就受到挑战。MSF发起的专利无效申请,试图穿透丙肝药在中国的专利保护层,让更多的中国药企放心仿制,并廉价出售。


不少仿制药企早已摩拳擦掌,但在专利复审与随之而来的漫长行政诉讼面前,专利之墙倒塌,让中国超过1000万名的丙肝患者正当地用上廉价“救命药”,非一日之力。


创新药的定价,是药企综合研发、生产成本与市场购买力等因素,从经济上来寻找价格与销量的平衡点。“从市场角度讲,创新药价格偏高无可厚非。”清华大学公共管理学院院长薛澜告诉《财经》记者,“除非有系统性的药价扭曲,或者企业故意抬高价格,否则,政府不应过多干预药品的定价。”


漫长的专利之“战”


四年前开始的第一“战”,仍硝烟未散。


当时索磷布韦还叫“索非布韦”,是吉利德的明星药。该化合物诞生于2007年的Pharmasset公司。2011年,吉列德斥资110亿美元收购Pharmasset,获得了索磷布韦。2013年12月6日,美国食品和药品监督管理局(FDA)批准其在美国上市。


2014年,国际非营利组织I-MAK在中国挑战索磷布韦的前药专利申请,认为索磷布韦的氨基磷酸酯前药,只是在原来化合物基础上进行了改进,并无创造性。


2015年5月,国家知识产权局驳回了吉利德对上述专利的申请。此后,索磷布韦的制备方法、晶型专利申请相继被驳回。


2016年2月3日,国家知识产权局以“权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性”为由,驳回了名称为“核苷氨基磷酸酯”的专利申请,2017年3月13日,复审委员会维持驳回决定。


在上市之初,索磷布韦就深陷专利纠纷。2013年12月,美国Idenix公司提出索磷布韦侵犯了其三项专利权,2016年11月美国特拉华州陪审团做出裁断,判吉利德支付给Idenix高达25.4亿美元的专利损害赔偿金。


不仅是竞争药企,索磷布韦高昂的价格也引来一些NGO组织的“关注”。在美国获批上市后,购买一片索磷布韦需要花费1000美元。2013年,“I-MAK”与另一个NGO组织“DNP+”,在印度挑战索磷布韦的专利。


在中国,一旦国家知识产权局专利复审委员会宣布驳回专利申请、或者宣布专利无效,专利申请人或专利权人还可以走司法程序,向北京知识产权法院提起行政诉讼,形成一审判决;如对一审判决不服,可以上诉到北京高院,由此产生的二审判决为终审决定。


吉利德已向北京知识产权法院起诉,目前该专利在国家知识产权局的状态为“等待诉讼”。至此,索磷布韦的相关在华专利案,在北京知识产权法院这一关暂时“搁置”。


“一直在北京知识产权法院悬着,如果无法引起足够的重视,排队时间会更长。”无国界医生“病者有其药”项目中国顾问王玮担心。


广东胜伦律师事务所合伙人戴锦良对《财经》记者分析,作为专利和商标行政诉讼的一审法院,北京知识产权法院案件量比较大,“排队两年多是常事”。


曾有中国药企挑战乙肝药物替诺福韦的相关专利,而专利无效的审理结果,直到专利到期也没出来。王玮担心会重蹈索磷布韦的覆辙,尤其是要“无效”掉“吉一代”的联合药物维帕他韦已经获得的相关专利,难度更大。


在北京市立方律师事务所合伙人李春晅看来,北京知识产权法院的法官,一般每年都有六七百件案子要处理,“一个专利行政诉讼案子从立案到作出一审判决一般都要1年-2年左右。”


仿制药企不敢冒险


“美国索磷布韦定价一片1000美元,中国仿制药未来定价可能100元一片。”正大天晴药业集团股份有限公司(下称“正大天晴”)医学事务部部长徐中南对《财经》记者说。


2017年,国内首仿药企正大天晴拿到临床试验的批件,9月份开始“评价索非布韦片与SOVALDI是否生物等效临床试验”患者招募。“临床试验还没开始做,如果顺利的话需要一年多的时间。”徐中南说,正大天晴同时正在做维帕他韦仿制研发。


仿制企业需要承担的风险是,仿可以,一旦申请上市、生产,就有侵权的风险。


Insight数据库显示,目前有20多家企业申请索磷布韦片剂临床试验已获批。但和正大天晴一样,在专利案子终审之前,这些企业都不敢贸然行事。


“专利制度本就为了保护创新、创造而设计,而对侵权行为提起诉讼是专利权人的法定权利。”李春晅告诉《财经》记者,跨国药企法律意识很强,如果专利复审和判决对自己不利,一般都会起诉、上诉,正常行使诉讼权利,“进入法律程序,更多是给仿制药企一个信号:要仿制的话,还是小心一点”。


面对被挑战或正在诉讼中的药品专利,仿制药企往往举棋难定。


“以前复审委与最高法院有一个默契,如果向法院诉讼,复审委的决定就是暂时没有生效的、专利还是存在的。”戴锦良说。


2016年4月1日起施行的《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释(二)》规定:权利人在专利侵权诉讼中主张的权利要求被专利复审委员会宣告无效的,审理侵犯专利权纠纷案件的人民法院可以裁定驳回权利人基于该无效权利要求的起诉。


戴锦良认为,此举兼顾效率与公平,“专利复审委员做出专利无效宣告之后,专利权人的权利至少是处于不稳定状态”。


据李春晅介绍,正在修改中的《专利法》,国家知识产权局正试图修改为“无效决定作出即生效”,以提高行政效率,“这也证明目前的法律不是‘无效决定作出即生效’。”


这意味着,即便专利被宣告无效或者驳回,但未完成终审判决,仿制药企业依然有被诉的风险,甚至有败诉的风险,特别是如果无效决定被推翻的情况下,这期间的侵权行为也要进行赔偿。


“专利复审委的决定,每年有10%到20%被法院推翻。”李春晅告诉《财经》记者。不仅如此,不同于其他侵权,专利侵权不适用执行回转,在专利诉讼中,如果仿制药企业在与原研药企的专利纠纷中败诉,付了赔偿金,即便此后的专利被最终判为无效专利,除非明显违反公平原则,否则赔偿金很难被追回。


对于上市药企,或者即将进行IPO上市的药企,有诉讼就必须进行相应的披露,这一风险远远大于赔偿金的损失。


高定价阻碍药品可及


挑战抗病毒丙肝药专利,仿制药企业期待的是合法仿制的机会及背后的商业利益;而无国界医生、I-MAK等NGO组织的终极目标是,提高药品在全球范围内的可及性。


2016年召开的第69届世界卫生大会上,世界卫生组织(WHO)提出到2030年消除肝炎危害,其中丙肝新发感染人数减少90%,死亡人数减少65%。2015年的全球数据是:新发丙肝病毒感染数量,多于开始接受治疗的患者数量。


预防与治疗是实现“2030目标”的两大路径。但治疗这条路,走得并不顺畅。


WHO 2017年发布的《全球肝炎报告》显示:全球7100万人存在慢性丙肝病毒感染;截至2016年底,全球仅有不到300万人能够获得抗病毒药物(DAAs)治疗方案,其余6800万丙肝患者,仍在等待好药的降临。


2017年9月在中国获批上市,11月开出第一张处方的索磷布韦,截至目前在中国销售了多少?


吉利德在华公司公关部门负责人接受《财经》记者采访时说,索磷布韦的处方量属于商业机密,不便透露。不过,北京大学肝病研究所所长、北大人民医院肝病科主任魏来称,“处方量不多。”


吉利德2018年一季度财报显示,包括“吉一代”索磷布韦(Sovaldi)、“吉二代”哈瓦尼(Harvoni)、“吉三代”丙通沙(Epclusa)、“吉四代”Vosevi在内的丙肝药物,在一季度的销售量为10.46亿美元,2017年同期则为25.76亿美元。


全球范围内,索磷布韦及其与其他药品组合的药物,销量正在下降。2017年全年,索磷布韦的全球销售量9.64亿美元,不足2016年全球销售量40亿美元的四分之一。


在聂广看来,超高定价正在将国内的患者导向印度药企。他接触的丙肝患者,大多想方设法购买来自印度的药,“印度的一些药厂,几乎被中国人包了”。


在贴吧、QQ群组、微信、淘宝等网站上,有不少代购“吉三代”“索非布韦”的广告;甚至有中介机构推出了“印度医院专家视频会诊”服务,通过远程会诊,患者无需出国,只需提供最新的病历资料和检查报告,在线由印度的医生问诊、开具处方,然后印度医院把处方及药物一同邮寄到患者手中。


为了防止买到假药,聂广让购买印度药的患者服用一周后就到医院检查,“如果没有效果,可能是假药”。


一家网上药店的经理告诉《财经》记者,印度生产的索磷布韦,在中国售价每盒1500元,无肝硬化的丙肝患者配合达卡他韦,一个疗程花费6000元;丙通沙为每盒2500元,三盒一疗程花费7500元,远低于英国、美国的价格。


中国索磷布韦片一个疗程的费用则是58980元;丙通沙的价格还未确定,上述吉利德公关负责人告诉《财经》记者:会将丙通沙定在一个合理的价格。


印度可以生产、销售廉价的索磷布韦仿制药,关键在于吉利德和8家印度仿制药生产商签署非独占特许权协议,允许其生产索磷布韦片以及“雷迪帕韦+索磷布韦片”固定剂量组合片剂,并出售给超过91个发展中国家。


这8家印度厂商还可以对索磷布韦片仿制药进行自主定价,并将销售额的一部分支付给吉利德作为版税报酬。


为原研药制定高价格的跨国药企,常常用高投入的研发费用作为支持依据。在王玮看来,用于研发的费用并没有药企标榜的那样多,“MSF的报告显示,药企把8%的利润投入到研发上,20%的利润投入到了市场推广上,而在计算研究与开发(R&D)费用时,他们有自己的一套算法。”


MSF的报告认为:药物价格是由市场对价格承受能力决定的,与研发费用没有直接的关系。


2014年,索磷布韦实现了102.83亿美元的销售额;2015年,索磷布韦与雷迪帕韦的组合,贡献了138.64亿美元的销售额。


药企收回研发成本,并不意味着价格下降时机的到来。“药企通常还会为接下来的研发投入积累资金。”清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清,接受《财经》记者采访时说。


创新药的定价,往往是要参考能达到同等疗效的其他疗法所需的费用。比如丙肝新药的定价,会参考肝移植手术的整体费用,并在此基础上打一定折扣。


未来是否会降价,取决于市场竞争,“如果有类似疗效的药品上市并正在争抢市场,或许会触发降价。”卓永清说。


另辟蹊径?


专利围墙难以撼动、国内的仿制药企寸步难行,而原研药也看不到有大幅降价的可能,1000万的中国患者如何能用上合法的廉价丙肝特效药?


上述吉利德公关负责人告诉《财经》记者,“吉利德对自己拥有的维帕他韦的专利有效性充满信心,但会继续跟中国政府合作,积极与相关部门进行沟通,提高药物的可及性。”


目前有索磷布韦的援助项目。“索磷布韦有4000人的赠药计划,但都有非常严苛的条件:经济条件最差的直接送药;低收入患者,要先吃12周的原研药,如果吃不好,再送一个疗程。”王玮告诉《财经》记者,无国界医生不接受药企的捐赠,“数量有限,对于大多数患者来说并不解渴,也不可持续。”


从2016年的柬埔寨项目开始,无国界医生资助第三世界国家的部分丙肝患者用药。


2017年,资助项目用药从印度、埃及的自愿授权厂家,以协议价购买药品,被称为“欧盟组合”的“索磷布韦+达卡他韦”,一个疗程仅120美元。


王玮介绍,全世界丙肝疾病负担排名第三的埃及,拒绝所有关于丙肝药物专利的申请,有便宜的仿制药。“中国有专利强制许可制度,从来没启用过,为了提高丙肝药物的可及性,是否考虑启动这一制度”。


专利强制许可制度也有许多内在限制,国人并不熟悉。药品的“专利强制许可”,主要是指专利主管部门根据申请人的药品专利许可申请,不需要经过药品专利权人同意,由国家专利主管部门许可申请人实施专利药品生产的一种法律制度,且被许可人须向专利权人支付一定的使用费。通常基于紧急状态、非常情况或公共利益。


“这个制度不好碰。”戴锦良说,药品专利强制许可与专利保护顶层设计的理念不是很契合,虽然有法可依,但用起来要极其慎重,目前的形势下,除非有重大事件,启动的可能性不大。


如在公共卫生事件下,如果专利权人正在生产,能满足需求,是不能强制许可的。“只有专利权人无正当理由长期拒不实施或不充分实施其专利的,或者专利权人行使专利权的行为被依法认定为垄断行为的,具备实施条件的单位才可以请求国家知识产权局予以强制许可,但我国目前无一例专利强制许可的案例。”李春晅说。


2017年,马来西亚在与吉利德进行药价谈判失败后,对索磷布韦启用了药品专利强制许可制度,后来吉利德将其纳入了自愿销售许可的范围。


如果专利强制许可,在中国不易走通,可否像马来西亚那样,成为一些药品的自愿许可国家?


最新获批在华上市的丙通沙,目前已有印度、埃及等13家药厂获得了吉利德的自愿许可,可以向许可协议商定范围内的国家和地区输送价格可负担的仿制药,不过,对于中国药企为何无一入选自愿许可之列,吉利德未给予记者明确答复。


有一种可能,或许可以期待。


6月13日,歌礼生物科技(杭州)有限公司宣布,其开发的抗丙肝1类创新药戈诺卫获得国家药品监督管理局批准上市。6月27日,中国工程院院士、浙江大学附属第一医院教授李兰娟,开出了第一张戈诺卫处方。


李兰娟接受《财经》记者采访时,肯定了戈诺卫的药效。


国产丙肝抗病毒药物或可期。国家药监局药品审评中心的数据显示:纳入优先审评审批的29批目录中,仍有14个丙肝DAA药物品种未获批上市,包括11个国产品种。


而如何让进口丙肝药降价?“只能依靠国家谈判了。”魏来说。(记者:孙爱民)






来源:《财经》杂志   *本文首刊于2018年7月23日出版的《财经》杂志



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